达特茅斯-希契科克医学中心病理科的 Laura 等报道了一例 78 岁肺腺癌脑转移患者基因分型的病例报告，发表在近期的 Clinical Chemistry 上。
病例简介
患者女性，78 岁，无吸烟史，IIIC2 低分化子宫内膜癌，子宫内膜样典型病变，2011 年手术和阴道断端放射治疗，并辅助化疗。有甲亢和高血压病史。
2013 年 12 月因恶心和枕部头痛于其他医院就诊。头部 CT 显示小脑有肿块，因而转入作者医院进一步诊断。影像学显示在左肺门处有一个约 5 厘米肿块，疑似原发性支气管肿瘤，在右肝叶有一个约 3 厘米肿瘤团块，可能是原发灶或者转移灶，并且在脊柱有多发性骨转移。脑部的核磁共振进一步确定了转移灶。在中间和下方的右小脑处有 3.0 厘米混合性实体和囊性团块，紧靠第四脑室有显著性效应。在左枕叶有额外增强团块（1.7 厘米）。
右侧小脑肿瘤已切除，病理显示为中度分化的腺癌，TTF-1（甲状腺转录因子 1）阳性和 PAX-8 阴性，与肺部转移性腺癌相符合。
随访
通过使用 Ion AmpliSeq™ Cancer Hotspot Panel v2 方法对病人肿瘤进行基因分型鉴定，发现隐匿着表皮生长因子受体外显子 20 处有 9bp 的插入物 （c.2311_2312insGCGTGGACA，p.D770_N771insSVD），以及偶发性的肿瘤蛋白 P53 突变（c.403C＞T， p.R135W）；没有使用其他方法确认基因型。
问题
1. 在治疗的选择中，肺部腺癌的基因分型起着什么作用？
2. 请描述原发性耐药和继发性耐药的区别。
3. 肺腺癌中哪个基因突变在分子病理中是常规检测的？
讨论
肺腺癌的分子基因分型是目前治疗的标准检测，这一结果可以直接用于患者的个体化治疗。肺癌国际协会、分子病理协会、美国病理学家学会近期推荐的指南建议所有有腺癌史的肿瘤患者至少需要检测 EGFR 和间变性大细胞淋巴瘤受体络氨酸激酶（ALK），腺癌史包括腺鳞癌，伴腺小细胞神经内分泌化以及低分化。突变频率大于 1% 的 EGFR 应该常规检查。
EGFR 的突变常发生在外显子 18-21 段，因为这段基因编码受体激酶区域。虽然很多研究已报道了常规的敏感性和耐药性突变，但是很少有研究报道那些稀有突变相关的内容，这使得临床医生在日常的工作中面临着巨大的挑战。与常规的 EGFR 外显子 21 p.L858R 位点突变和外显子 19 在框架的缺失（敏感或者激活突变）不同，EGFR 外显子 20 的插入通常与原发性耐药相关，表现出对酪氨酸激酶抑制剂耐药或者反应降低。表 1 列出了大部分常规敏感或耐药的 EGFR 外显子 18-21 的突变位点。
表 1. 部分常见的 EGFR 酪氨酸激酶外显子 18-21a 区域（与敏感性和耐药性突变相关） | ||
EGFR 外显子 | 突变 | |
敏感性 | 耐药性 | |
18 | p.G719 | p.E709 |
19 | 框内缺失 | p.D761Y |
20 | 稀少 | 插入，p.Q787R， p.T790M |
21 | p.L858R， p.L861Qb | p.T854A， p.H870R |
a 从 Massarelli 处得到； b EGFR 外显子 21 p.L861Q 突变表现出对埃罗替尼和吉非替尼耐药，但是二代不可逆 EGFR 抑制剂可以对其有效抑制。 | ||
在大约 2%-6% 的肺腺癌病人中报道的 EGFR 外显子 20 插入突变，是第三大常规出现的 EGFR 突变（5%-11%），与其他 EGFR 突变一样与无烟史相关。制定针对外显子 20 插入突变的治疗策略是必需的。
目前，已有一个进入临床 2 期试验的药物 AUY922（一个热休克蛋白 90 抑制剂）用于评价针对 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌病人的疗效；这一药物的作用机制是诱导蛋白酶体介导的致癌通路上的靶标蛋白的降解。其他的方案，比如联合治疗以及化学结构不同于现有的 EGFR 抑制剂的新型化合物已用于 EGFRp.T790M 突变的肿瘤治疗，也许能适用于外显子 20 插入突变的治疗。
在本病例中，患者脑转移经由放射外科治疗左枕骨团块（而不是全脑照射）。该患者最初由其他医院肿瘤医生进行过 6 个周期的培美曲塞治疗。5 个月后没有新的脑部肿瘤转移；由于患者疾病没有显著的进展，因而转为化疗。靶向 EGFR 外显子 20 插入性突变的最优靶向性治疗有待调查。
综合突变分析，比如本实验室内使用的 The Ion AmpliSeq™ Cancer Hotspot Panel v2，可以方便容易的确定患者非常规 EGFR 突变，并且可以直接指导治疗药物的选择或者登记入临床试验。