近日，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心检验科的 Wagar 教授等人报道了一例持续性泌乳及反复性高钙血症的患者，文章发表在近期的 Clinical Chemistry 杂志上。
病例描述：
患者女性，18 岁，体型偏胖，双侧乳房持续性泌乳，反复性高钙血症。自诉于 13 周岁（月经初潮前）双侧乳房开始泌乳，至 16 岁，伴有进行性头痛加重及视力下降。当时测的血清催乳素水平> 2400ng/mL。
一年后行经蝶窦垂体腺瘤切除术，术后并发垂体功能减退及中枢性尿崩症。采用 T4 及其它激素替代疗法对症治疗。一年后，患者出现反复性肾结石，当时诊断为「原发性甲状旁腺功能亢进」。另外，甲状腺也发现多个结节。随后患者接受了甲状旁腺切除伴左前臂自体移植术和甲状腺全切除术。术后有短暂的甲状旁腺功能减低。不久后出现复发性的原发性甲旁亢进及肾盂肾炎、肾结石。为求进一步治疗转入该院。
患者自诉关节疼痛、乏力、纳差、视物模糊，呼吸困难，多尿，烦躁不安，偶腹泻。无内分泌系统疾病家族史。血压 113/67 mmHg，脉搏 91 次/分。心血管及呼吸系统检查未见明显异常。在躯干、腹部、外阴及腹股沟处可见多处皮肤改变及结节。
实验室检查：ACTH 刺激试验显示皮质醇峰值浓度为 18.7ug/dl（参考区间>20ug/dl），血常规提示小细胞低色素性贫血。MRI 显示进行性复发性垂体瘤，切除的瘤体组织免疫组化结果提示泌乳素阳性腺瘤。超声内镜显示胰体、尾处多个大小 4 mm 左右的囊肿，细针穿刺细胞学活检证实囊肿为低、中度不典型增生的胰腺神经内分泌肿瘤。
诊断：
结合患者病史，体格检查、实验室及影像学、病理学检查诊断为多内分泌腺瘤 1 型（multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1）（垂体腺瘤、原发性甲状旁腺功能亢进、胰腺神经内分泌肿瘤）。患者在另一机构的 MEN1 基因突变检测亦为阳性。
MEN1 是一种常染色体显性遗传病，临床上以 2 个或 2 个以上内分泌器官（如甲状旁腺、胰腺、垂体等）肿瘤为特征，伴有或不伴有其他内分泌及非内分泌肿瘤，包括类癌、支气管内分泌肿瘤、皮肤肿瘤（血管瘤、脂肪瘤、恶性黑色素瘤）以及中枢神经系统肿瘤（脑膜瘤、神经鞘瘤、施万细胞瘤）、平滑肌瘤等。
MEN1 的发生于位于 11 号染色体 11q13 区域的 MEN1 基因突变有关，该基因编码一个由 610 个氨基酸组成的核蛋白 menin。Menin 广泛参与各种细胞活动，如调控细胞周期、转录、细胞分裂过程、基因组稳定性。然而，menin 在肿瘤形成过程中发挥的具体作用尚不明确。MEN1 基因型与表型之间也并没有明显的相关性。
本例患者无该病的家族史，因此极有可能是新生突变，而新生突变在所有 MEN1 患者中大约占 10% 左右。MEN1 的诊断常常被延误，造成延误的主要原因是无法正确认识 MEN1 患者的临床症状。原发性甲状旁腺功能亢进是最早出现的异常表现（95%），其次是胰腺瘤（40%~70%）及垂体瘤（30%~40%）。
临床上怀疑 MEN1 的患者均应筛查血钙及 PTH 的水平，以及一些其他的生化指标，如胰岛素、胰岛素原、血糖、催乳素、胃泌素等，影像学检查垂体、甲状腺、腹部等，必要时进行 MEN1 基因遗传突变检测，以帮助临床医生更好地做出诊断。尽管 MEN1 的发病率在十万分之一到十左右，并且大部分肿瘤是良性的。但是该病本身却并非良性，有些症状甚至是致命的。
因此，对那些无症状的患者早期诊断、早期治疗至关重要。每一种 MEN1 相关肿瘤和非 MEN1 的单一肿瘤在治疗方面并无差异，但是由于疾病的复杂程度，治疗效果可能没有单一肿瘤效果好。
要点谨记：
MEN1 是一种常染色体显性遗传病，临床上以出现 2 个或 2 个以上内分泌肿瘤（甲状旁腺、胰腺、垂体腺）伴或不伴有其他内分泌腺肿瘤为特征。原发性甲旁亢进是其最常见的症状，MEN1 基因突变与 MEN1 相关。推荐采用生殖细胞 MEN1 基因突变检测筛查、诊断 MEN1。
对于怀疑 MEN1 的患者要检测其血清钙、PTH 水平，同时结合评价内分泌系统的其他生化指标和影像学检查综合判断，通过患者的临床症状、家族史以及基因检测可以诊断 MEN1。