AJH:酪氨酸酶抑制剂的合理应用(综述)

2016-01-28 07:47 来源:丁香园 作者:dengziyu
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为能够对临床上 CML 的治疗及管理工作有所帮助,MD Anderson 癌症中心血液科 Jabbou 教授就 CML 一线药物的选择及管理进行回顾,该文章发表在近期 American Journal of Hematology 。

CML 作为血液系统恶性疾病,其特征为 9 号染色体(ch9)和 22 号染色体(ch22)长臂易位。t(9;22)由来自 ch9 上的致癌基因 v-ABL 与 ch22 上的管家基因 BCR 形成融合基因 BCR-ABL1,融合基因经转录、翻译形成 Bcr-Abl1 蛋白。该编码的蛋白主要为 P210,P210 的酪氨酸激酶活性导致 CML 的发生。

据美国相关数据统计 CML 的发病率为 2/10 万/年,男性居多,并随年龄增长,在新发成人白血病病例中比例约 15%。TKIs 未出现之前,CML 的治疗多常规应用如羟基脲或白消安细胞毒性药物,但是实现持续缓解的概率很低。干扰素或加用阿糖胞苷皮下注射在提高生存率的同时,却具有很大的毒副作用。异基因造血干细胞(Allo-HSCT)认为是唯一「治愈」CML 的方法而被推荐,但由于供体的缺乏以及较多并发症而使多数患者望而却步。

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的研发是慢性粒细胞白血病(CML)治疗史上划时代的革命性事件,第一代 TKIs 伊马替尼在过去的十几年里已成为 CML 治疗的核心药物。第二代 TKIs 药物如达沙替尼、尼罗替尼的投入使用,对于伊马替尼耐药的 CML 患者治疗依然有效。研究证实,第二代的 TKIs 尽管在总体生存率上较伊马替尼未能有太大改变,但是在深度缓解及起效速率上具有明显优势。

在 2000 年,TKIs 的研发彻底的改变了 CML 的治疗,同时也显著改变了疾病的自然进程,在过去的 10 年里患者总体生存率(OS)已由 10%-20% 上升至 80%~90%。如今,对于接受 TKIs 治疗的患者,如果治疗管理得当,日常的劳动生活与常人无异。然而随着新药物的不断出现,他们面临着如何选择合适 TKIs,并且在药物毒副作用、治疗费用等方面也是巨大的挑战。无论哪种 TKIs 的选择,及早发现治疗的无效可为迅速采取干预措施提供最佳时机。

根据患者的临床症状、体征及相关实验室结果 CML 可分三期:慢性期(CP),不稳定的加速期(AP),最终转变为急性白血病样疾病或急变期(BP)。对于伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼用于初发患者治疗效果,共有 3 项研究进行了长期跟踪随访(图 1 )。

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图 1 伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼用于初发患者的治疗效果

通常情况下,当前被批准的伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼都可以选做 CML 的一线治疗药物。早期替代标识的使用已经证明达沙替尼和尼罗替尼优于伊马替尼时,但患者生存率的并未证实提高,因此伊马替尼在大量的 CML 患者依然非常有效。在选择药物时也应将药物的合并症、不良反应以及治疗费用等因素纳入考虑范围。

在首选任何一种 TKIs 治疗时,BCR-ABL 激酶结构区域突变的发生概率很小,但是一旦出现则面临着耐药的产生及复发的风险。因此就目前而言,使用较高剂量的伊马替尼或聚乙二醇干扰素联合 TKIs 考虑作为治疗方案进行了实验,不过目前的数据表明,剂量和应用时间需要进一步优化。

在对 CML 患者选择的酪氨酸激酶抑制剂监测时发现,相比于大多数抗肿瘤药,TKIs 的使用耐受性好并且很少出现严重的副作用。不过在选择药物制定个体化治疗时,应仔细考虑每种药物的独特毒副作用(图 2)。

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图 2 各类酪氨酸激酶抑制剂应用的适应症、剂量、毒副作用的随机对照研究结果

值得注意的是,对于伴随 T315I 突变基因的 CML 患者,第一、二代 TKIs 的治疗似乎无效。多项随机对照研究发现,作为第三代 TKIs 的帕纳替尼,可使多数患者达到完全缓解,尤其是年轻患者的有效率更高。遗憾是帕纳替尼潜在的高血压、血栓形成、心力衰竭、胰腺炎、肝脏毒性等副作用发生率高,还需进一步研究了解其其相关毒副作用。

慢性粒细胞白血病治疗药物的花费也影响着患者的预后情况。由于 TKIs 药物价格昂贵,多数患者受制于此甚至放弃治疗。近期一个国际组织中超过 100 名的 CML 专家呼吁全球重视 TKIs 药物过高的事实。不过值得庆祝的是,预计在 2016 年 2 月左右伊马替尼价格将会大幅下降。因此今后医生需权衡疗效及药物花费,可先使用较为廉价的伊马替尼,只有对高危或治疗无效的患者换用更强药效的二代 TKIs。

使用 TKIs 时的监测内容包括血常规、细胞遗传学、分子生物学检测的 BCR-ABL1 转录水平及 BCR-ABL1 激酶结构域突变。应该每 1~2 周外周血细胞计数和分类检测直至血液学得到完全缓解,之后可每 3 个月监测 1 次。CML 患者同样需进行骨髓细胞遗传学分析,并且在接受 TKIs 药物治疗后的第 3、6、12 月进行细胞遗传学反应的评估。

一旦 CML 患者实现了完全细胞遗传学反应(CCyR),高度敏感的实时定量 PCR(RQ-PCR)技术成为评估 CCyR 患者体内白血病负荷的唯一手段。假如患者失去已取得的血液学、细胞遗传学及分子生物学的最佳反应,并且伴有全新的 Ph 阳性染色体异常克隆或 ABL 突变出现,这些都提示治疗失败或疾病进展。

对于何时更换 TKIs 药物,取决于完全细胞遗传学反应 ( CCyR)作为治疗有效的可靠监测。在欧洲白血病网络(ELN)的指南中,早期分子学反应(EMR,即 3 个月时基于 IS 的 BCR-ABL 转录本水平 ≤ 10%)成为疾病监测的重要标准。EMR 往往能够与 CCyR 互相印证,1 年内获得 CCyR 可与 BCR-ABL 转录水平 ≤ 1% 互相印证。

如果患者在接受 6 个月治疗时的 BCR-ABL 转录水平持续>10%,这就表明取得 CCyR 的概率很低。在如果第 12 个月的 PCR 与 FISH 监测中发现有复发或治疗失败的明确迹象,那么应该重新对骨髓进行形态学、细胞遗传学及检测 ABL1 激酶基因是否突变的检测。

伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼已经从根本上改变了 CML 治疗方式,显著改善患者的临床结果及整体生存率。TKIs 药物一度认为需要终身服药,在针对伊马替尼停药的 STIM 和 TWISTER 临床试验表明,只要定量 RT-PCR 未检测到微小残留 MRD0 白血病细胞即达到分子生物学缓解,就可以考虑安全停药。然而因现有 PCR 检测技术限制,即使体内 BCR-ABL 转录本无法检测出的患者,仍可能残留少量白血病细胞,依然存在复发的可能性。

在法国的一项针对第二代 TKIs 药物停用的临床试验表明,即使达到长期 CMR 后,停服达沙替尼仍有发生复发的可能,但复发后立即给予重新用药仍有良好的反应。不过受制于样本量及跟踪随访时间等因素,许多实验室尚未能够得出准确和可靠的安全的停药策略。因此建议 TKIs 药物停止治疗临床试验在赞助下进行,并且将停药后的生活质量和避免不良事件发生同样纳入停药试验研究当中。

目前已有多个 TKIs 药物已经作为一线药物应用于 CML 的治疗,高三尖杉酯碱等亦可作为备选治疗药物。过去的 15 年里,TKIs 药物极具革命性的出现以及显著的治疗效果,极大程度上改善了 CML 患者的临床预后及生存质量,也同样深刻影响其他疾病治疗方式及药物的研发。今后的 20 年 CML 患者人数可能大幅增加,TKIs 药物的出现预示 CML 患者可延长生存期但也面临着药物毒副作用及沉重的经济负担。

未来的 CML 的治疗集中在最大程度清除残存的白血病细胞,即使停药状态也可获得持续的分子生物学缓解。新一代 TKIs 药物与其他现有的药物,或者与 JAK2 、Hedgehog 抑制剂、干细胞毒素、疫苗及免疫治疗等新的治疗方法结合,可能在未来 CML 的终极治疗中发挥关键作用。

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编辑: 张跃奇

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