增生性肾小球肾炎（GN）可以分为免疫复合物介导型或补体介导型（C3 肾小球病）（根据膜增生性肾小球肾炎 [ MPGN ] 梅奥分型），该分类基于病例生理学和免疫荧光结果的发现。
免疫复合物介导 GN 是由免疫复合物或免疫球蛋白（Ig）及 C3 在肾小球沉积引起，由于感染、自身免疫病或单克隆丙种球蛋白病引起，病理学特征是补体经典途径（CP）和/或凝集素途径（LP）激活。免疫复合物介导 GN 显示有 Ig 免疫荧光，经常同 C3 一起出现，后者是由免疫复合物激活 CP 途径或微生物表面激活 LP 途径引起。
补体介导 GN，也称 C3 肾小球病，是由 C3 和其他补体片段在肾小球沉积引起，极少或没有免疫复合物或 Ig 沉积，是补体替代途径（AP）调节异常的结果。C3 肾小球病包括 C3 肾炎和致密物沉积病（DDD）。在补体介导 GN（C3 肾小球肾病）中，C3 染色明亮，Ig 染色通常阴性。然而，一定比例的 C3 肾小球病活检显示，具有少量 Ig 荧光。
所以，C3 肾小球肾病目前的定义是，C3 染色阳性，至少比其他免疫反应物强两个等级。但这容易产生观察者之间的差异。另外，也无法区分 Ig 嵌入血浆蛋白或真正的免疫复合物沉积。
C1q 与免疫复合物结合，激活补体 CP 途径，导致 C4 激活和 CP 途径 C4 转化酶产生。所以，C1q 与 IgG/IgM 结合代表 CP 途径激活的早期阶段。C4d 是 C4 的分产物，作为 CP 途径激活的一个下游标志物。LP 途径激活也可激活 C4，在这里甘露糖结合凝集素与细菌碳水化合物结合激活 C4，导致 C4 转化酶产生。所以，C4d 是 CP 和 LP 途径激活的副产品。
C4d 广泛用于抗体介导的排斥反应的一个标志物，研究已经证实 C4d 与免疫复合物介导的 GN 或 Ig 介导的 GN 呈阳性反应，例如狼疮性肾炎、膜性肾病、抗肾小球基底膜 GN 及抗中性粒细胞胞浆抗体新月体性 GN。但在 C3 肾小球疾病中的重要意义还不确定。
美国梅奥诊所的学者们在最新的美国肾脏病学会杂志（JASN）上发表了本研究，研究肾小球 C4d 染色在 C3 肾小球疾病和免疫复合物 GN 诊断中的价值。作者假设肾小球 C4d 染色阳性作为免疫复合物介导 GN 的一个标志物，C4d 染色阴性作为 C3 肾小球病的标志物，因为 CP 和 LP 途径在 C3 肾小球病中没有激活。
作者选择了 18 例免疫复合物 GN，30 例 C3 肾炎和 13 例传染病后肾炎活检组织样本，研究 C4d 的染色情况。所有免疫复合物 GN 的活检组织样本，除两例 IgA 肾病和一例硬化性膜性增生性 GN 外，C4d 染色明亮（2 到 3+）。C4d 染色模式反映了 Ig 和 C3 的染色模式。相反，80%（24 例）的 C3 肾小球肾病 C4d 染色阴性，剩余的 20%（6 例）C4d 染色痕量或 1+。至于感染后 GN，46%（6 例）的样本 C4d 染色阴性，提示 AP 途径不正常，54%（7 例）的样本阳性。（见图 1）
图 1为C4d 和 C1q 在增生性 GN 诊断中的作用
本研究建议：
1. C4d 染色阴性是 C3 肾小球病诊断的一个重要的辅助手段；
2. C4d 染色阳性作为免疫复合物介导 GN 的一个标志物；
3. C4d 染色有助于确定增生性 GN 是否被 AP 途径或 CP/LP 途径激活介导；
4. C3 肾小球病应该以肾脏活检结果和补体 AP 途径评价为基础；
5. C4d 染色在几乎所有病理实验室为常规方法，其可以变为一项重要的工具去揭示增生性 GN 的潜在病因。