对于左心室射血分数降低及心衰（heart failure，HF）患者，临床上传统的治疗方法是以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）为主。具体来说，目前的临床实践指南明确提出联合使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEi）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker，ARB）作为 HF 和射血分数＜40% 患者的一线治疗药物。
然而，2014 年传出重磅消息：PARADIGM-HF 项目（the Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）提前终止。
因为该项目Ⅲ临床试验中压倒性的证据表明，与金标准 ACEi 类药物依那普利合用相比，ARB (valsartan，缬沙坦) 与脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor ，sacubitril）联合使用，可以大幅减少心血管并发症的发生。那些使用 sacubitril 治疗的患者心血管死亡或因心衰住院的概率减少了 20%，全因死亡率降低了 16%。而这些结果在 HF 的临床试验中是十分罕见的。
为何要抑制脑啡肽酶？
脑啡肽酶是一种中性内肽酶，负责机体内源性血管活性物质的降解，包括利钠肽（心钠素、脑钠肽 BNP、C 型钠尿肽）、缓激肽和肾上腺髓质素。BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌，可以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管的作用。
BNP 前体（proBNP）在其分泌过程中或释放入血后分解为有生物活性的 BNP 和 N 端片段（NT-proBNP）。理论上讲，sacubitril 联合 ARB 或 ACEi 抑制脑啡肽酶和 RAAS 系统，减少 BNP 的降解，能较大地改善神经内分泌系统激活、水钠潴留和心室重构的发生。
抑制脑啡肽酶对 BNP 家族有何影响？
体外研究表明，脑啡肽酶可以降解 BNP 的多个位点，破坏其抗原表位。因此，当用免疫学方法测定 BNP 时，结果将比实际浓度偏低。反之，当使用脑啡肽酶抑制剂抑制酶的水解作用时，BNP 浓度将增高。
BNP 检测不得不考虑的几个问题
尽管我们已经知道抑制脑啡肽酶可以使 BNP 浓度持续增加（使用特定商品化试剂盒测定），但还是有些疑问存在——首先，使用脑啡肽酶抑制剂后，是不是无论何种检验方法，测得的 BNP 浓度都增高？其次，使用脑啡肽酶抑制剂后，会影响 proBNP 的测定吗？再者，使用脑啡肽酶抑制剂治疗后，临床医生要如何解读 BNP 的浓度变化？
在这种背景下，Semenov 和 Katrukha 等人进行了一系列体外实验，研究脑啡肽酶对 BNP 和 proBNP 的影响，结果发表在今年 4 月份的 Clinical Chemistry 杂志上。作者将 BNP 和 proBNP 与脑啡肽酶共同孵育后，通过 2 种不同的方法检测 BNP 的浓度变化。
第一种方法通过捕获抗体和显色抗体分别识别 BNP 第 14-21 位和第 26-32 位氨基酸残基。第二种方法为单位点法，通过识别第 11-17 位特异性氨基酸序列检测 BNP 浓度。研究发现，在体外模式下，不论 proBNP 是否糖基化，都不会被脑啡肽酶降解（proBNP 在体内高度糖基化）。而无论用哪种方法检测，BNP 的浓度均低于初始状态，但双位点法（即双抗体夹心法）减少得更多。
通过质谱分析，作者发现脑啡肽酶可以按一定顺序在不同的位置降解 BNP，例如 Met4-Val5 和 Arg17-Ile18 就比 Val28-Leu29 先受到影响。从研究结果可以看出，使用 valsartan/sacubitril 治疗后，目前所用的各种检测 BNP 的方法都有可能受到影响，而且不同的方法之间影响的程度并不一样。
了解脑啡肽酶抑制效应对临床医生和检验技术人员的重要性
钠尿肽的检查彻底改变了 HF 的诊疗方式，促进了早期和更安全可靠的诊断，并可协助评估心衰的严重程度和预后。此外，有研究正在探索使用钠尿肽作为指导 HF 患者治疗的方法（治疗目标是使钠尿肽浓度下降）。
对于那些正在使用 valsartan/sacubitril 治疗的 HF 患者，若医生不能正确识别 BNP 浓度的升高的原因，将会导致严重的后果。
一方面，如果 BNP 浓度增高是由于患者心力衰竭失代偿引起的真性增高，但医生却误认为是脑啡肽酶抑制作用的结果，而忽略了这一变化，那势必会错失采取干预措施的最佳时机。
另一方面，如果医生对 BNP 浓度增加这一现象反应过度，进而加大 HF 治疗药物的剂量，可能会导致治疗相关不良反应事件的发生。
这两种情况除了给病人带来伤害外，也是检测钠尿肽或使用 valsartan/sacubitril 治疗时不愿看到的。或许有人会说，直接检测 NT-proBNP 或者 proBNP 不就可以了，而且该研究的作者也做出了这样的建议。但是这是不现实的，尤其是在短期内。因为临床检测 NT-proBNP 要比 BNP 更贵，而且有时也需要结合 BNP 的结果对病情进行评估。或许有些人会从 BNP 转向 NT-proBNP，但可以预见很多人还不会这么做，至少在初始阶段不会。
因此，医生使用 valsartan/sacubitril 治疗 HF 患者时，要谨慎对待 BNP 的结果。同时，我们也期待未来有更多的研究能够阐明抑制脑啡肽酶是如何影响体内钠尿肽的生物学过程，无论是短期还是长期的影响。
BNP 作为诊断和评估 HF 的经典的生物标志物已经十多年了，赫拉克利特曾说过，「世界上唯一不变的就是所有事物都在变化」。脑啡肽酶抑制剂 valsartan/sacubitril 的出现，将大大改变 HF 生物标志物未来应用的格局。临床医生、检验人员、体外诊断试剂行业要如何应对这一变化，将是值得我们深思的问题。