转移性乳腺癌缺乏有效的治疗方法，目前仍是乳腺癌治疗领域的一个难题。HER2（人类表皮生长因子受体-2）阳性乳腺癌患者约占所有乳腺癌患者群体的 20-30%，其预后情况较 HER2 阴性乳腺癌患者更差。
外周血循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测，是液体活检的方法之一，作为一项无创肿瘤检测技术已经在临床应用很多年。ctDNA 是由肿瘤组织分泌到外周血中的小分子 DNA 片段，具有肿瘤特异性基因改变的表征。大多数研究主要通过分析 ctDNA 一种或几种基因突变来监测疾病进展情况，但尚未确定可行标准来指导临床实践。
近期，中国医学科学院北京协和医院 MAF 团队开展了一项临床研究，旨在评估通过序列基因 ctDNA 测序分析乳腺癌抗 HER2 治疗耐药情况的可行性。该研究共纳入 18 例 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，她们均接受口服抗 HER1/2 酪氨酸酶抑制剂治疗（临床试验编号 NCT01937689），期间共收集到 52 个血浆样本。用基因靶向捕获二代测序技术分析乳腺癌患者血液 ctDNA。
在 18 例 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中有 14 例患者出现进展事件，而 14 例进展患者中有 6 例患者为原发耐药。通过乳腺癌患者治疗前、后的 ctDNA 比对发现，HER2 基因在原发耐药患者中发生扩增（4/6, 66.7%）。该研究还发现，TP53 基因（3/6, 50.0%）和 PI3K/mTOR 通路基因（3/6, 50.0%）突变也是乳腺癌患者原发耐药的主要标志物。
结果显示，如乳腺癌患者出现以下情况表明抗 HER2 治疗发生耐药：
1. 外周血持续或复发性 HER2 扩增；
2. TP53/PIK3CA/MTOR/PTEN 相关耐药基因的突变片段从无到有或增幅 ≥ 20%。
与 CT 扫描相比，根据预定标准分析乳腺癌患者的动态 ctDNA 可以监测患者的耐药情况（敏感度 85.7%，特异性 55.0%）。此外，动态 ctDNA 监测标准还在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的预后中发挥重要作用。
综上所述，纵向基因 ctDNA 测序可以用于监测转移性乳腺癌抗 HER2 治疗耐药情况，并为转移性乳腺癌抗 HER2 精准治疗提供指导。