癌症的早筛早诊是国际公认对抗癌症的最有效手段。近年来，多种肿瘤标志物已逐渐被纳入到常规体检项目中。但是，有时肿瘤相关的标志物检测结果异常并不能反应受检者真实健康状况。
1 体检发现 CA199 结果升高 10 倍！
2020 年 8 月 27 日，一位 32 岁女性来我院进行入职前健康体检，检验科查项目除了常规检测项目外还包括几种常见肿瘤标志物检测。肿瘤标志物检测结果如下图：
图 1
图 1 可见，肿瘤标志物 CA199 已超该检测项目正常参考范围上限 10 倍以上，后经查询该体检者检验科其他检测项目以及体检中心其他检查结果（B 超、CT、X 线等）均未见异常。
重新采集标本后复查结果为 254.7 U/mL，仍异常升高！
众所周知，CA199 升高多见于胰腺癌、结肠癌、肝癌等疾病，部分肺癌、卵巢癌和肝胆、胰腺或消化系统的良性病变也会出现 CA199 升高。
但该体检者影像学检测、胃肠镜和其他各项检查均未见异常。
2 竟然是这个原因？
经进一步详细问诊发现，体检当天为该受检者月经第 2 天。
《放射免疫学杂志》曾有报道，CA19-9 含量在行经期比月经前期和月经后期有明显升高，在月经周期各阶段比较有显著性差异。
随后，我们建议该体检者在月经结束后 (CA199 半衰期约 7 天) 进行复查。结果如图 2：
图 2
再次复查结果为 9.8 U/mL（正常了）！
该案例出现无症状 CA199 异常升高的真相可能就是：月经期间的 CA199 结果假性升高。
有人要问了，男性没有月经，那么男性发生不明原因的 CA199 升高怎么解释呢？
3 CA199 的大 Bug
实际上，研究人员通过前瞻性观察发现人群中存在大量无症状的 CA199 升高的案例，通过长期随访监测也仅有少部分案例随后被诊断出恶性肿瘤，而其余的则无法查出任何器质性的疾病。
有研究人员对 192 例 CA199 升高的患者进行了回顾性分析和随访，发现多个与癌症无关的案例。病因主要包括肝病（63 例）、肺部疾病（32 例）、妇科疾病 (38 例)、内分泌疾病 (13 例)、脾脏疾病 (1 例)，并且有 45 例始终无法查出任何器质性的疾病。45 例原因不明的患者中，35 例 CA199 恢复正常，10 例 CA199 持续升高。
大量文献报道，高龄、女性、低 BMI、糖尿病、高血沉率、高糖化血红蛋白、支气管扩张和间质纤维化等都是 CA199 升高的独立危险因素。
可见，CA199 并非肿瘤特异性抗原，其升高并不意味着一定存在恶性肿瘤或胰胆道疾病，多种良性疾病均可增高血清中 CA199 的含量，其诊断恶性肿瘤的特异性不足。要究其原因，就要从 CA199 的发现说起。
4 CA199 的发现
1981 年，研究人员通过杂交瘤技术获得了一种可以与结直肠癌细胞结合的单克隆抗体，并且不被 CEA 抑制。随后通过鉴定发现这种单克隆抗体针对的抗原是一种由 Lewis 抗原的前体物质在唾液酸转移酶和岩藻糖转移酶的共同作用下形成的含有唾液酸的神经节苷脂，并命名为 CA199 (Carbohydrate antigen 199)。
CA199 在具有分泌功能的正常腺上皮细胞中广泛存在，可在多种正常组织中表达。因此，绝大部分正常人在血清中可以检测到少量 CA199。
5 深度解读：CA199 升高的机制
01 肝胆、胰腺或其他恶性肿瘤
缺氧环境诱导肿瘤细胞大量增殖、产生更多的 CA199，细胞破坏后 CA199 释放入血。同时肿瘤浸润促进新生血管形成，血管通透性增强， CA199 更易入血。血清中 CA199 的水平与恶性肿瘤的进展密切相关，主要用于疾病监测和手术治疗与术后评价判断。
图 3：Claudio Galli et al. CA 19-9: Handle with care. Clin Chem Lab Med 2013; 51 (7): 1369–1383 缺氧环境下肿瘤细胞可产生大量 Lewis 抗原释放入血
02 消化系统良性疾病及炎症性疾病
在肝硬化、胰腺炎、胆结石等消化系统良性疾病和其他系统的炎症性疾病中，CA199 升高的原因无非两个：产生过多和消除受阻。
CA199 通常在胆汁、胰液和肠道消化液中含量就相对较高，主要由腺体上皮细胞分泌产生。炎症可刺激上皮细胞分泌 CA199 进一步增多；若发生梗阻，胆道或胃肠道内的液体无法正常排出，管腔内容物进入血管，均表现为血清中 CA199 升高。肝硬化和肾衰等疾病可导致 CA199 无法及时地从循环中代谢清除，从而引起 CA199 升高。
03 内分泌疾病与生殖系统疾病
甲状腺结节性增生糖尿病、甲亢等内分泌疾病和子宫内膜异位症、子宫肌瘤、畸胎瘤等生殖系统疾病与月经时的 CA199 的升高均有可能与体内激素的变化和血浆脂质及脂蛋白的代谢不同有关，同时在月经期间子宫内膜的脱落也有可能引起血清中的 CA199 含量升高。
6 CA199 单项偏高原因汇总
1: 胰腺癌和其他恶性肿瘤
CA199 偏高主要见于消化道肿瘤，如胰腺癌、结肠癌、肝癌等，还会见于其他部位的肿瘤，比如肺癌、卵巢癌等。CA199 含量与肿瘤进程密切相关，临床上多用于疾病进展和预后监测。CA199 与多种肿瘤相关，建议多指标联合检测。
2：良性消化系统疾病
胃炎、慢性胰腺炎、导管内乳头状黏液瘤、胰腺脂肪瘤、慢性结石性胆囊炎、胆管囊腺瘤、结肠炎等慢性消化道疾病能导致 CA199 的单项增高。
3：良性肝脏疾病
如慢性病毒性肝炎、酒精性肝硬化会引起 CA199 在短期内升高。
4：良性内分泌系统疾病
甲状腺结节性增生、甲状腺功能减退、甲状腺机能亢进、淋巴细胞性甲状腺炎、无毒性甲状腺肿、糖尿病等都有可能会引起 CA199 低浓度增高或一过性增高。
5：良性生殖系统疾病
子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢皮样囊肿、卵巢粘液囊肿等也会引起 CA199 升高。
6：良性肺部疾病
如肺纤维化、支气管扩张、结核、曲霉病、肺炎、炎性肉芽肿、间皮瘤等也会引起 CA199 单项升高。
7：实验室检测导致的误差
血液标本存在溶血或脂血，以及标本保存不当也会导致 CA199 单项升高。同时对 CA199 的检测，不同试剂和设备之间也存在差异。
8：其他原因
处于月经期的女性和 Secretor 基因型的人群都有较高水平的 CA199。
扩展知识
CA199 表达量受基因型影响：Lewis (FUT3) 和 Secretor (FUT2) 基因可调控 CA199 分泌。Lewis 促进 CA199 的合成，而 Secretor 抑制 CA199 的分泌。根据基因型可将患者分为 3 个亚组：Lewis (−)、Secretor (−)/Lewis (+) 和 Secretor (+)/Lewis (+) 组。Secretor (−)/Lewis (+) 组在无病因的情况下，血清 CA199 水平偏高；而即使患有晚期胰腺癌，由于缺乏参与 CA199 合成的酶，Lewis (−) 的人口中却有 10% 的患者不能产生 CA199。
Tips:
若发现仅 CA199 单项升高，尤其是低水平升高的情况，不必过于慌张，建议选择固定的临床实验室进行随访。
良性疾病是 CA199 水平升高的主要原因，仅凭一次检测很难做出明确鉴别，应结合临床表现进行动态观察，若持续升高则完善全面检查。
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