质子泵抑制剂 (PPIs) 是世界上最常用的 10 种药物之一，目前广泛应用于临床。对于有适应症的患者短期使用 PPIs 是安全的。而长期使用 PPIs 可以改变胃肠道环境从而影响肠道微生物群。近年来研究显示肠道微生物群改变在糖尿病的发展中发挥了重要作用。因此，PPIs 可能与 2 型糖尿病有关。
图源：参考文献 1 官网截图
2021 年发表在 GUT 杂志上一篇名为《Regular use of proton pump inhibitors and risk of type 2 diabetes: results from three prospective cohort studies》的文章通过对护士健康研究 (NHS)、NHS II 和卫生专业人员随访研究 (HPFS) 中的 20 489 名无糖尿病参与者的调查研究前瞻性分析了使用 PPIs 和 2 型糖尿病风险之间的关系。
研究对象
NHS、NHS II 和 HPFS 是美国三大健康专业人员的前瞻性队列研究。NHS 自 1976 年开始纳入了 121 700 名 30 ～ 55 岁的女护士，NHS II 自 1989 年开始纳入了 116 430 名 25 ～ 42 岁的女护士，HPFS 自 1986 年开始纳入了 51 529 名 40 ～ 75 岁的男性医疗保健专业人士 (牙医、药剂师、验光师、正骨医师、足病医师、兽医)。
研究方法
在基线和此后的每两年，参与者通过问卷更新人口统计信息、与健康有关的行为、病史和新诊断疾病。2014 年 NHS 随访结束，2017 年 NHS II 随访结束，2016 年 HPFS 随访结束。每周 2 次以上使用 PPIs 被定义为经常用药（Regular use）。
研究结果
在 2127471 人-年的随访中（NHS 和 NHS II 的中位随访时间为 12 年，HPFS 为 9.8 年），共记录了 10 105 例糖尿病确诊事件 (NHS 为 4 726 例，NHS II 期为 4 631 例，HPFS 为 748 例)。在经常使用 PPIs 的参与者中糖尿病的绝对风险为 7.44/1000 人-年，而不服用 PPIs 者为 4.32/1000 人-年。结果显示患糖尿病的风险与 PPI 使用的时间相关。在经常使用 PPIs 2 年者，其糖尿病风险较不服用者高 74%。停止 PPI 的使用可能与糖尿病风险降低相关。
研究结果图表：
Risk of type 2 diabetes according to regular use of PPIs
图源：参考文献 1 表 2
Estimated number needed to harm for regular users of PPIs use and risk of T2DM
图源：参考文献 1 图 1
Risk of type 2 diabetes according to the overall duration of use of PPIs
图源：参考文献 1 图 2
同时，鉴于 PPIs 和 H2 受体拮抗剂具有共同的临床指征，研究还评估了经常使用 H2 受体拮抗剂对糖尿病风险的影响。经常使用 H2 受体拮抗剂的人患糖尿病的风险也更高。使用 H2 受体拮抗剂时间越长，患糖尿病的风险越高，停用 H2 受体拮抗剂时间越长，患糖尿病的风险越低。与 PPIs 结果一致。
但是，目前对于 PPIs 与 2 型糖尿病关系的研究结果并不一致。
2016 年发表在 Medicine 杂志上一项回顾性队列研究，对台湾国民健康保险数据库中 2000 年至 2006 年间诊断为上消化道疾病的 388 098 例患者，随访 5 年，结果显示上消化道疾病患者患糖尿病的风险增加，但此类患者接受质子泵抑制剂治疗可以降低 DM 的风险，且此效应呈剂量依赖性。
图源：参考文献 2 官网截图
支持此结论的机制可能为 PPIs 间接提高血清胃泌素水平有关。
胃泌素是一种线状肽激素，主要分泌于胃幽门胃窦 G 细胞。虽然这种激素的主要作用是促进胃壁细胞分泌胃酸，但胃泌素也可以作为一种生长因子，刺激胃细胞增殖。据报道，胃泌素促进胰腺导管复合体中的 β 细胞新生，适度的胰岛 β 细胞复制，改善动物模型中的糖耐量，从而促进胰腺组织的重构。
这些发现表明胃泌素可能具有促进胰岛 β 细胞质量增加的潜力，因此，胃泌素可能改善糖耐量。
PPIs 可通过负反馈效应间接提高血清胃泌素水平，对血糖控制发挥有益作用。
质子泵抑制剂改善血糖控制的可能机制 
图源：参考文献 3 截图
总结
PPIs 与 2 型糖尿病的关系目前仍未明确，未来仍需要更多的研究来确定。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
投稿 | daidongjun@dxy.cn
策划 | 戴冬君
题图 | 站酷海洛
参考文献：[1] Regular use of proton pump inhibitors and risk of type 2 diabetes: results from three prospective cohort studies Gut 2021,70(6):1070-1077. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322557[2] The use of proton pump inhibitors decreases the risk of diabetes mellitus in patients with upper gastrointestinal disease. Medicine, 01 Jul 2016, 95(28):e4195. doi: 10.1097/md.0000000000004195[3] Effect of proton pump inhibitors on glycemic control in patients with diabetes. World J Diabetes 2015 August 25; 6(10): 1122-1131. doi: 10.4239/wjd.v6.i10.1122