病例一：
患者，男，68 岁，反复心慌、头晕入院。糖尿病病史 10 年，规律监测糖化血红蛋白（HbA1c）结果正常。既往慢性贫血病史。
入院检查：HbA1c 5.3%，空腹血糖 10.2 mmol/L，餐后 2 小时血糖 17.1 mmol/L；眼底检查示糖尿病视网膜病变。
病例二：
患者，男，22 岁，口干、呕吐、呼吸急促入院。平素饮用大量冰红茶和果粒橙。
入院检查：HbA1c 6.1%，随机血糖 80 mmol/L。诊断为暴发性 1 型糖尿病、DKA。
患者 HbA1c 不高，静脉血糖却很高，这是什么原因？遇到这种情况有何替代的血糖评估指标呢？
糖化血红蛋白的不足
血糖监测是糖尿病五驾马车之一，监测方法包括利用血糖仪进行的点血糖监测、糖化血红蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA）以及持续葡萄糖监测（CGM）等。
糖尿病的传统筛查与监测指标主要包括指尖点血糖及 HbA1c，虽可提供重要信息，但在特定的临床条件下仍显不足。
文首病例一由于贫血干扰了 HbA1c 的检测结果，病例二则是因为 HbA1c 对短期内的血糖急剧变化不敏感导致的。
因此临床上需要采用其他指标来弥补 HbA1c 的不足。
GSP 与 GA
糖化血清蛋白（GSP）是血浆蛋白（约 70% 为白蛋白）非酶糖基化的产物，所形成的量与血糖浓度有关。由于白蛋白在血液中半衰期达 17 ～ 19 天，故 GSP 可反映机体近 2 ～ 3 周内的平均血糖浓度。
但由于 GSP 测定是总的糖化血浆蛋白质，易受蛋白浓度、胆红素、乳糜等因素的影响。此外，血清中的一些成分也可发生非酶促反应，不同蛋白组分的非酶糖化反应率不一，均可影响 GSP 的测定。因此 GSP 逐渐被 GA 所取代。
糖化白蛋白（GA）是在 GSP 基础上进行的定量测定，去除了血清白蛋白水平对检测结果的影响，较 GSP 更为精确。由于白蛋白的糖基化反应速度为血红蛋白的 4.5 倍，因此，当血糖变化时，GA 的变化速度较 HbA1c 更快。此外，由于白蛋白不存在于红细胞内，故 GA 与红细胞寿命和铁代谢无关，在贫血患者、妊娠晚期孕妇中比 HbA1c 更准确。
《中国血糖监测临床应用指南（2015 年版）》强调，GA 水平应在糖尿病血糖监测中逐渐得到推广和使用。
随着研究的日益深入，GA 在糖尿病筛查和辅助诊断、监测降糖疗效、评估患者预后中显示出重要的临床价值。
GA 与其他血糖指标的相关性
GA 能反映糖尿病患者检测前 2 ～ 3 周的平均血糖水平，《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提及其正常参考范围为 11 ～ 17%。
1. GA 与 FPG、2 hPG、△PG 的相关性
GA 与 FPG、2 hPG、△PG 以及 某些 CGM 参数间具有显著相关性。研究发现，GA 与 T1DM 的血糖峰值相关，与 T2DM 的平均血糖相关，提示在评价 T1DM 和 T2DM 患者血糖漂移时，与 HbA1c 相比，GA 是更好的指标。
2. GA 与 HbA1c 的相关性
研究证实，GA 与 HbA1c 具有良好的相关性。
相关研究汇总
一项日本研究发现 GA = 2.74 × HbA1c + 2.26，与 HbA1c 7.0% 对应的 GA 值为 21.4%。
上海交通大学附属第六人民医院分析了 2532 例包含正常糖耐量、糖调节受损及新诊断 T2DM 患者，得出 GA = 2.871 × HbA1c - 0.112，与 HbA1c 为 6.5% 所对应的 GA 值为 18.5%，HbA1c 为 7.0% 所对应的 GA 值为 20.0%。
进一步分析见到 HbA1c 每增加 1%，GA 约增加 2.87%。在血糖稳定的情况下，临床上可以用 HbA1c = GA/3 的简易公式来初步推算 HbA1c 的水平。
有研究通过测定短期内 GA 水平推测服药降糖药 12 周后 HbA1c 水平，结果显示应用降糖药物 2 周后 GA 显著下降，而 HbA1c 轻微下降，2 周内 GA 的变化（△GA2w)，与用药前和用药后 12 周 HbA1c 的变化（△HbA1c12w) 呈正相关。
基于此，作者认为可以基于 2 周的 GA 水平估算 12 周时 HbA1c 水平：HbA1c12w = HbA1c0w + △GA2w × 0.6。
GA 的临床应用
近年来，对 GA 在血糖管理中的研究，主要是利用其反映相对短期血糖水平的特点，故在以下方面，具有临床应用价值：
1. GA 与短期内血糖变化
《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出 GA 对短期内血糖变化比 HbA1c 敏感。
① 早期评价降糖疗效：有研究显示，T2DM 患者经降糖治疗 2 周和 4 周后，GA 降幅显著高于 HbA1c 降幅。另有研究表明，在治疗 28 ～ 91 天时，HbA1c 下降速度加快。上述研究据证实，GA 是监测中、短期血糖变化的敏感指标。
② 辅助诊断暴发性 1 型糖尿病（FT1DM）：起病急骤、血糖水平显著升高而 HbA1c 正常或轻度升高是 FT1DM 的重要特征。研究表明，FT1DM 患者 GA 的升高幅度大于 HbA1c，GA/HbA1c 比值 > 3.2 可有效识别 FT1DM 。
③ 鉴别应激性高血糖：GA 可辅助鉴别急性应激如外伤、感染及急性心脑血管事件所导致的应激性高血糖，GA 和 HbA1c 联合测定有助于判断高血糖的持续时间，可作为既往是否患有糖尿病的辅助检测方法。
2、GA 与糖尿病的筛查和诊断
GA 可应用于糖尿病筛查，其切点尚有待进一步研究以明确。
台湾一项研究发现，以 GA ≥ 17% 诊断糖尿病和 GA < 14% 排除糖尿病的敏感度为 83.3%。
另有研究，以 OGTT 为金标准，GA 识别糖尿病的最佳切点为 17.1%，敏感度为 76.82%，GA ≥ 17.1% 联合 FPG ≥ 6.1 mmol/L 能在特异度无明显变化的情况下，进一步提高敏感度达 92.05%，GA ≥ 17.1% 联合 HbA1c 可将其诊断敏感度提升至 94%。
3. GA 与 GDM
GA 不受铁蛋白代谢的干扰且对短期内血糖的变化比较敏感，目前已有国内外研究将 GA 用于妊娠期糖代谢的评估指标，且有研究发现 GA 水平与妊娠结局关系密切。
相关研究汇总
糖代谢评估：研究显示，GDM 患者中，GA 与 FPG、餐后血糖的相关性较 HbA1c 更强。日本学者提出妊娠期 GA 的正常范围为 11.5 ～ 15.7%，且随着孕周增大和孕妇体重上升而显著下降。国内研究有类似结论，提出在妊娠中期将 10.9 ～ 15.3% 作为 GA 的正常参考范围。
新生儿结局：GA 水平与巨大儿（出生体重 ≥ 4000 g）发生风险相关，在妊娠 24-28 周且 GA ≥ 14. 0%、妊娠 36 ～ 38 周且 GA ≥ 12. 0% 的孕妇中，分娩巨大儿的风险显著升高。还有研究表明，GA 与婴儿并发症（新生儿低血糖、低血钙、红细胞增多症等）呈显著正相关。
产后早期筛查：我国的研究显示，GA 筛查产后糖代谢异常的切点在 12.7%，筛查产后糖尿病的切点在 13.03%。
4. GA 与糖尿病慢性并发症
在糖尿病患者的高糖环境中，生物分子（蛋白质、脂质）生成糖基化终末产物（AGE），众多研究提示 AGE 与糖尿病血管并发症密切相关。GA 具有与 AGE 相类似的功能，对糖尿病并发症的发生风险有一定预测价值。
相关研究汇总
微血管并发症
一项前瞻性队列研究显示，GA 与 DR、CKD 有相关性，在预测 DR、CKD 风险方面，GA 与 HbA1c 作用相似。
DR：Amodori-GA 通过与 miR-124 相关的机制诱导视网膜小胶质细胞的活化和炎症。
一项对 T2DM 患者进行了 5 年回顾性研究，发现 GA 与 DR 进展有显著的独立相关性，研究认为，GA 可用于预测 T2DM 患者 DR 的进展。在 T1DM 视网膜病变的进展中，女性视网膜病变增加以及血糖控制不佳均与 GA 水平升高有关。
CKD：研究发现，GA 可能通过减少肾小球系膜细胞形成和增加系膜基质扩张而促进肾小球硬化；增加 GA 的表达，可加速蛋白尿和肾小球动脉硬化的形成。
有研究对 157 例 1 型糖尿病患者进行为期平均 2.8 年的随访，每 3 ～ 6 个月测定一次 HbA1c 及 GA 水平，在糖尿病肾病进展组 GA 水平为 29.3%，未进展组的 GA 水平为 24.0%，提示 GA 是糖尿病肾脏病变进展的独立影响因素，其预测价值要高于 HbAlc。
临床研究证实，2 型糖尿病中 Cr 与 GA 呈负相关，但与 HbA1c 无显著相关，表明 GA 水平可能是 2 型糖尿病合并肾功能不全的易测指标。
另一项研究表明，GA 相较 HbA1c 和随机血糖对终末期糖尿病肾病患者的死亡风险与住院率可能具有更高的预测价值。
DPN：有关 GA 与 DPN 相关性研究较少，有研究显示 GA 水平与 DPN 发生率有关。高水平的 GA 及其变异程度与糖尿病患者的自主神经病变程度相关，GA 平均水平为 18.5% 时，诊断自主神经病变的敏感度为 77.4%，特异度为 71.2%。
大血管病变
GA 可通过激活核因子-κB 和细胞外信号调节激酶/c-Fos/激活蛋白-1 通路，诱导单核细胞趋化蛋白-1 和 IL-6 等炎性相关基因表达，刺激平滑肌细胞增殖和迁移，增强单核细胞摄取氧化型低密度脂蛋白形成泡沫细胞从而加快动脉粥样硬化的发生与发展。
GA 与颈动脉内膜中层厚度呈正相关，对 T2DM 患者颈动脉硬化的发生有预测作用。
国内的研究见到 GA 是 T2DM 人群 CAD 的独立危险因素，GA ≥ 19% 可作为 T2DM 患者 CAD 的独立危险因素，GA ≥ 21% 提示 3 支冠状动脉血管病变。
此外，GA ≥ 20% 预测冠心病和冠状动脉 3 支病变的能力优于 HbA1c ≥ 7%，GA 是高血糖人群中 CAD 发病的独立预测因子。
5. GA 与其他疾病
胰岛素自身免疫综合征、胰岛素瘤：有研究发现此类患者的 GA 和 GA/HbA1c 比值显著升高，GA 与抗胰岛素自身抗体呈正相关。
造血系统疾病：溶血性贫血时，红细胞寿命缩短，缺铁性贫血时红细胞寿命延长，均可造成 HbAlc 水平与血糖真实水平不符。故对上述患者需考虑用 GA 替代 HbA1c 监测血糖控制情况。
GA 与 HbA1c 联合测定
GA 与 HbA1c 联合测定可判断高血糖的持续时间。一般情况下，HbA1c 高而 GA 正常一般常见于治疗初期，说明过去血糖控制不良，但近期 2 ～ 3 周血糖控制良好；HbA1c 正常 GA 高值则说明过去 2 个月左右血糖控制良好，但近 2 ～ 3 周血糖出现失控，需要积极寻找原因。
GA/HbA1c 比值是近几年被重视的一个血糖变化的指标。研究发现 GA/HbA1c 比值的半衰期约为 9 天，比 GA 更短，GA/HbA1c 可能反映的是比 GA 更短的血糖控制。
GA/HbA1c 比值相关研究
血糖波动：无论 T1DM 还是 T2DM，GA/HbA1c 比值均与餐后血糖、MAGE 呈正相关，均能很好地反映血糖波动。研究显示，GA/HbA1c 比值高于 2.8 的患者比低于 2.8 的患者短期血糖波动更大。
暴发性 1 型糖尿病：有学者证实，以 GA/HbA1c ≥ 3.2 为切点，从初发 T2DM 辨别出 FT1DM 的敏感度和特异度分别为 97% 和 98%。
胰岛功能：国内外研究发现接受胰岛素治疗的 T2DM 患者的 GA/HbA1c 比值，显著高于单纯饮食控制或口服降糖药治疗的患者，接受胰岛素治疗的患者的 HOMA-β 显著低于未使用胰岛素的患者，提示 GA/HbA1c 比值与 HOMA-β 呈负相关。
慢性并发症：研究表明，GA/HbA1c 比值与 T2DM 动脉粥样硬化相关，与糖尿病微血管并发症亦密切相关。GA/HbA1c 比值越高，T2DM 患者糖尿病视网膜病变的发生率越高，GA/HbA1c 比值与 HbA1c 相比，能更好地预测 T2DM 患者糖尿病肾病的发生与发展。
GA 的影响因素
GA 的局限性
GA 不能精确反映糖尿病人发生低血糖的风险，也不能反映血糖波动的特征；
GA 在肾病综合征、肝硬化等患者中检测结果并不可靠；
目前 GA 尚未实现标准化，限制了其在临床的应用；
目前尚缺乏有关 GA 与糖尿病慢性并发症的大样本、前瞻性研究，临床上对于长期血糖控制水平的监测，GA 的使用应该谨慎。
总结
在临床实践中，GA 的应用价值被不断挖掘。
现有证据表明，GA 与传统指标如 FPG、HbA1c 联用可明显提高糖尿病的筛查与诊断效率，在 HbA1c 检测受影响的情况下，GA 是评估平均血糖水平的客观指标。
研究证实，GA 与血糖浓度和高血糖持续时间呈正相关，并可通过诸多途径导致糖尿病慢性并发症的发生和发展，但 GA 能否作为糖尿病慢性并发症的预测指标，尚需更多的大规模临床研究提供充分的循证医学证据。
GA 作为治疗并发症干预的阈值有待未来开展深入研究予以确证。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | 戴冬君
投稿 | daidongjun@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
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[1] 包玉倩. 糖化白蛋白的临床应用与展望 [J]. 糖尿病天地,2015(9):590-592.[2] 林夏舫, 王海宁, 洪天配. 糖化白蛋白的临床应用价值 [J]. 中国糖尿病志,2020(28):77-80.[3] 张诗田, 王雅茹, 牛文彦. 糖化白蛋白临床应用的新进展 [J]. 中国检验医学杂志,2019(42):909--913.[4] 唐菲菲, 陈莉丽. 糖化白蛋白的影响因素及应用 [J]. 国际内分泌代谢杂志, 2013,33( 6):398-401.[5] 中华医学会糖尿病学分会. 中国血糖监测临床应用指南（2015 年版）[J]. 中华糖尿病杂志 2015 (7) :603-613.