患者男，65 岁，因头痛头晕 1 日入院，查体病理反应未引出，无高血压、糖尿病等慢性病史，行脑 CT 及 MR 检查未见异常，血液生化检查显示脂蛋白 α [Lp（a）] 895 mg/L（正常参考值 0～300 mg/L），余实验室检查均正常。
患者头晕头痛和脂蛋白 α 升高有关吗？需要干预吗？怎么干预？
临床经常见到 Lp（a）单纯升高或合并高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的患者，是否需要干预在临床还存在争议。本文从以下方面对 Lp（a）进行介绍，以期帮助临床医生更好地应对高 Lp（a）水平患者。
01. Lp（a）的结构与功能
Lp（a）是一种低密度脂蛋白，由一个大分子糖蛋白和两个 Apo A 蛋白通过二硫键与 Apo B 共价结合形成。Apo A 链包含 5 个富含半胱氨酸的结构域，称为「kringles」。第 4 个 kringle 与纤溶酶原的纤维蛋白结合部位同源，纤溶酶原是一种血浆蛋白，激活后可溶解血凝块。
由于结构与纤溶酶原相似，Lp（a）通过与纤溶酶原竞争结合分子和细胞，妨碍纤溶酶原的激活，减少纤溶酶的生成，从而干扰纤维蛋白溶解。
Lp（a）还可通过高亲和力受体与巨噬细胞结合，促进泡沫细胞形成以及胆固醇在动脉粥样硬化斑块内的沉积。
02. Lp（a）受哪些因素影响？
既往认为血浆 Lp（a）水平主要是遗传决定的，在人的一生中是稳定的，并且无法进行治疗性干预。
但近年研究发现，一些非遗传因素会在一定程度上影响血浆 Lp（a）浓度，如酗酒、吸烟、肥胖、高胆固醇血症等。有报道称，酒精可使血浆 Lp（a）浓度降低 60% 左右，而多不饱和脂肪酸，如鱼油以及棕桐油中的饱和脂肪酸也可使血浆 Lp（a）有一定的降低。
03. Lp（a）检测的临床意义
目前研究结果显示，Lp（a）可促进动脉粥样硬化以及血管炎症，其升高是动脉粥样硬化导致的心脑血管疾病的独立危险因素，也是冠状动脉支架膨胀不良和脑梗塞复发的重要影响因素。
单独检测 Lp（a）尚不能作为诊断疾病评价疾病预后的标准。有研究显示，血清同型半胱氨酸、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）和 Lp（a）联合检测有助于提高脑卒中诊断阳性率。
冠心病患者血清中 hs-CRP、D 二聚体、LP（a）水平呈高表达, 三者联合检测冠心病的阳性检出率较高, 对冠心病的早期预防、治疗及预后具有较高的诊断价值。
Lp（a）升高还可见于各种急性时相反应、肾病综合征、糖尿病肾病、妊娠和长期服用生长激素等。Lp（a）降低对某些疾病如肝硬化也有诊断价值，但具体限值尚无标准。
04. Lp（a）升高需要干预吗？
虽然 Lp（a）升高是心脑血管疾病的独立危险因素，但尚无大样本量的临床研究证实降低 Lp（a）水平可减少心脑血管疾病风险。
目前降低心脑血管疾病风险的血脂靶点仍然是 LDL-C，只有在常规降脂治疗无法达标的高脂血症患者，尤其是高 Lp（a）水平合并高 LDL-C 水平时，才考虑降 Lp（a）治疗。
05. 降 Lp（a）选什么药？
（1）烟酸
烟酸（2 ～ 4 g/d）是降低 Lp（a）水平最有效的治疗方法。烟酸可使 Lp（a）水平降低多达 38%，其机制目前尚不清楚，可能通过降低细胞内环磷酸腺苷水平，降低脂肪酶活性，减少脂肪组织中甘油三酯（TG）降解产生非酯化脂肪酸，从而减少肝脏合成胆固醇的原料，达到降低血脂的目的。
同时，烟酸可致血浆内 TG 减少，使高密度脂蛋白（HDL）分解减少，而使其水平升高。
然而，尚无数据表明使用烟酸降低 Lp（a）能改善临床结局，其副作用明显也广受诟病。烟酸主要副作用是潮红和胃肠道反应，有研究报道使用烟酸缓释剂或与抗潮红剂 laropiprant 联合方案可减轻其副作用。
小样本临床试验表明，烟酸和鱼油合用可使 Lp（a）水平下降，且基础 Lp（a）水平越高，作用越明显。
（2）前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）抑制剂
PCSK9 抑制剂 Alirocumab 和 evolocumab 已被批准用于治疗他汀类药物无效或不能耐受的 LDL-C 升高的患者。这些药物除了显著降低 LDL-C（高达 70%）外，它们还能够降低血浆 Lp（a）水平（高达 30%）。
体外进行的或使用体内代谢示踪剂的其他研究表明，PCSK9 抑制剂对 Lp（a）的作用发生在 Lp（a）生物合成水平。
（3）美泊米生（Mipomersen）
美泊米生是一种 Apo B 反义寡核苷酸，在其 Ⅲ 期试验中发现， Lp（a）降低 30% 。荟萃分析发现，和安慰剂相比美泊米生在显著降 LDL-C 的同时，有效降低 Lp（a）水平，但增加了注射局部反应、流感样症状及脂肪肝的风险。
美泊米生目前已经获得 FDA 批准，作为降脂药物及饮食治疗的辅助治疗方法，用于纯合子家族高胆固醇血症患者的降 LDL-C 治疗。
（4）胆固醇转运蛋白（CETP）抑制剂
CETP 是一种血浆糖蛋白，其介导胆固醇酯从 HDL 向 LDL 或极低密度脂蛋白（VLDL）的转移，同时将等量的 TG 分子反向转运从而增加人体患心血管疾病的危险性。CETP 抑制剂 anacetrapib 和 evacetrapib 均能显著降低血浆 Lp(a) 浓度这些影响 Lp（a）的机制目前并不清楚。
他汀类药物是目前研究最多且疗效最为肯定、临床获益最广的调脂药物，但降低 Lp（a）效果欠佳，甚至可能导致 Lp（a）水平轻度升高，这也许是接受他汀类治疗达标患者但仍然存在心脑血管疾病剩余风险的原因。
06. 降 Lp（a）非药物疗法：体外脂蛋白分离
体外脂蛋白分离采用结合基质或过滤器，从血液或血浆体外去除含 Apo B 的脂蛋白，包括 Lp（a）。脂蛋白体外分离可有效降低 Lp（a）水平并减少心血管事件，是治疗纯合子家族性高胆固醇血症的一种重要方法。
单次脂蛋白分离可以降低 Lp（a）达 60 ～ 75%，每周或每两周进行单采血液成分导致平均区间浓度显著降低达 25 ～ 40%。大多数分离术（如肝素诱导体外 LDL 沉淀法、脂蛋白直接吸附、脂质过滤和免疫吸附）均可降低 LDL 和 Lp（a）。Lp（a）单采术昂贵且耗时，但其副作用非常少。
让我们再回到文章开篇那个患者，急性起病，没有神经功能缺损，未发现颅内器质性病变，进一步行 DSA 后未发现颈内及颅内血管异常。
排除高血压、偏头痛、脑梗塞、静脉血栓等疾病可能，给予处方氟桂利嗪胶囊 5 mg，每晚睡前口服 1 粒。一周后电话随访，患者症状明显缓解，嘱再服药 1 周停药，后患者症状未再发作，说明患者头痛头晕症状可能与 Lp（a）并无关联。
由于该患者仅单纯 Lp（a）升高，除年龄外并无其他心脑血管高风险因素，故未作特殊干预，嘱定时来院体检。
小结
Lp（a）是心脑血管疾病的独立危险因素，是否需要干预需要结合患者其它传统危险因素尤其是 LDL-C 水平而定。降 Lp（a）药物可选烟酸、美泊米生、PCSK9 抑制剂、胆固醇转运蛋白（CETP）抑制剂，非药物疗法可选体外脂蛋白分离。
你在看血脂化验单时，会关注到 Lp（a）吗？
策划 | 戴冬君
投稿 | daidongjun@dxy.cn
题图 | 站酷海洛