妊娠滋养细胞疾病诊疗指南

新西兰妇科肿瘤协会于 2014 年在 New Zealand Ministry of Health 发布妊娠滋养细胞疾病诊疗指南。

背景及引言

妊娠滋养细胞疾病（GTD）是妊娠相关的一系列疾病，包括葡萄胎（完全性葡萄胎和部分性葡萄胎），侵袭性葡萄胎和绒毛膜癌以及胎盘部位滋养细胞肿瘤 (PSTT)。妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）是指需要化疗的妊娠滋养细胞疾病。GTN 通常继发于葡萄胎（60%）、人工流产或自然流产病史（30%），正常妊娠或者异位妊娠病史（10%）。

GTN 最常见于葡萄胎后 hCG  持续增高 。孕妇中 GTD 的发病率为 1/200-1000，各种族发病率各异，亚洲女性高发，与非亚裔女性相比，二者发病率分别为 1/390 和 1/750，足月妊娠后发病率为 1/50000。此类疾病多见于 15 岁以下的少女及 45 岁以上的中年妇女。

病理机制和染色体倍性

部分性葡萄胎为三倍体，一条染色体来源于母亲，两条来源于父亲。此类胚胎通常于妊娠 8-9 周死亡，多见于双精子受精。完全性葡萄胎常常为二倍体，源于父系染色体复制或者双精子与空卵子结合（缺乏母体基因）。染色体核型通常为 46 XX（单精子复制其 DNA，75%）或者 46 XX，46XY（双精子妊娠，25%）。胎盘部位肿瘤为二倍体，源于正常胚胎或者完全性葡萄胎。

临床表现

1. 妊娠期  早孕期的不规则阴道流血，较高的 hCG，子宫大于妊娠周数，剧吐，子痫前期和甲状腺机能亢进；超声：特殊的影像学表现，常见于完全性葡萄胎。

2. 肉眼的组织学表现  部分性葡萄胎通常和正常妊娠物相似，因此常常被漏诊；完全性葡萄胎表现为串状葡萄样组织，通常仅见于妊娠中期，由于妊娠滋养细胞疾病通常早期即被诊断，因此这点也很少见。

3. 妊娠后不良事件  妊娠结束后持续阴道流血是罹患 GTN 的高危因素，妊娠后出现持续或不规则阴道流血时应行尿妊娠试验，呼吸困难或神经学异常表现等转移症状很少出现，阴道 GTN 通常发生于穹窿或者前壁下段，由于血管丰富通常出血严重，因此应该避免活检。

各型妊娠滋养细胞疾病的诊断要点

1. 葡萄胎：根据基因型和病理特点分为部分性和完全性葡萄胎，早期妊娠时（小于 8-12 周），HE 染色很难区分二者的病理，因此常常需要染色体分型和 p57 免疫组化来鉴别诊断。

2. 侵袭性葡萄胎：通常见于葡萄胎后 hCG 持续增高、不规则阴道流血、腹痛或者水肿。诊断此类疾病时需要定量监测血 hCG 和肿瘤 hCG。

3. 绒毛膜癌通常继发于完全性葡萄胎（25-50%）：症状有不规则阴道流血、盆腔包块或者远处脏器转移（肝、肺、脑）的表现。hCG 通常是升高的，由于此类肿瘤常常伴随出血和坏死，病理诊断通常比较困难。

4. 胎盘部位滋养细胞肿瘤 （PSTT） ：很少见，通常进展缓慢，继发于葡萄胎，非葡萄胎流产或者足月妊娠。PSTT 通常伴随妇科肿瘤的表现，约 1/3 存在远处转移，部分患者出现高泌乳素血症及肾病的表现。血 hCG 水平通常比较低甚至正常，数值通常和肿块体积相关，显微镜下可见细胞内 HPL。这类此病常常对化疗药物不敏感。

5. 上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）：  更为少见，常常被误诊为宫颈鳞状细胞癌，绒毛膜癌或者胎盘部位滋养细胞肿瘤，约 1/3 患者合并远处脏器转移，常见于肺。血 hCG 水平通常比较低，和胎盘部位滋养细胞肿瘤一样，上皮样滋养细胞肿瘤性质不明，良性也可进展为恶性，且对化疗药物抵抗。

葡萄胎的手术治疗

1. 清宫术  不论子宫大小，负压吸引术常常是首选的治疗方案，但后续化疗几率更高。术前用药软化宫颈便于扩宫且有利于围手术期安全。根据肿块的大小选择合适的吸引器，并使用扩宫条持续扩张至相应的直径。通常扩张至 12 mm（国内一般最大为 10 号扩宫条）比较方便操作。

清宫术后可肌注缩宫素促进宫缩止血，有学者认为予以缩宫素治疗可能导致滋养细胞的扩散。但是有报道指出术前予以缩宫素刺激子宫收缩不会增加疾病持续进展的风险。Rh 阴性的患者需要接受 Rh 免疫球蛋白治疗，因为滋养细胞层表达 Rh 因子。

2. 二次清宫术  对于葡萄胎而言，是否常规予以二次清宫术并无临床指证得以参考。  由多学科会议组（MDM）讨论后决定是否予以二次清宫。目前并无证据表明二次清宫可以避免化疗，二次吸宫术后 70%  以上的病人仍需要化疗，且子宫穿孔机率较高（8%）。

妊娠物的组织病理学特征

所有在院的自然流产和保留的妊娠物必须送检病理，常规的终止妊娠无需送检。若清宫术后妊娠物未送检，3 周后应该复测 hCG（尿妊娠试验即可）。由于 GTD 可以继发于各型妊娠，因此建议每次清宫术后都应将妊娠物送检病理。

初次诊断

所有葡萄胎患者应该由指定的社区医师负责，随访内容包括：完整的病史，包括孕前体检及生育情况，末次月经，人流日期和口服避孕药的病史及症状，妇科检查及查体有无远处转移，胸片，肿瘤 hCG。

葡萄胎的随访

1. 总的原则：葡萄胎患者应定期检测肿瘤 hCG  水平，随访计划应该由特定的有治疗 GTD  经验的医疗中心制定（妇科肿瘤协会或内科肿瘤医师），肿瘤 hCG 结果应该由指定的医师或者护士追踪随访。

2. 随访

（1）hCG 水平  与妊娠期监测的β-hCG  不同，GTD 监测的是总 hCG 水平，由于治疗方案取决于 hCG 的水平，因此每位患者必须定期连续检测血 hCG，血清 hCG 的半衰期为 24-36 小时，其数值高低与细胞数目相关，10⁴-10⁵ 个瘤细胞可分泌 5IU/L 的 hCG。

（2） 随访间隔：每周检测一次 t-hCG ，直至连续两次测量均为阴性，转阴后每月测量一次。

（3） 随访时间：随 GTD 的病理类型而定（医疗中心或 MDM 系统评估后诊断的患者）：

表 1. 随访时间表 

3. 临床随访：首次就诊后，若肿瘤 hCG 持续下降良好，患者应 8-10 周随访一次直至正常月经来潮，如果肿瘤 hCG 未能转阴，患者应转诊于葡萄胎诊疗中心或者由妇产科肿瘤专家进行病例分析讨论，随访结束后再发 GTN 的可能性分别是 0（部分性葡萄胎）和 0.3%（完全性葡萄胎）。

妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准  以下诊断标准适用于诊断及随访期间的任何时间段

组织病理学为侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌或者胎盘部位滋养细胞肿瘤 ；连续四次测量肿瘤 hCG 持平持续 3 周以上（即第 1/7/14/21 天），持平是指数值变化 10% 以内；肿瘤 hCG 连续两周以上监测持续增高（即第 1/7/14/天），增高是指数值增加大于 10%；

同时肿瘤 hCG 上升时还需排除新发妊娠的可能；清宫 4 周后，血清 hCG 大于 20000 IU/L（考虑子宫穿孔的风险）；肿瘤发生远处转移，例如脑、肝、胃肠道或者胸片提示肺部直径大于 2 厘米的包块；大多数葡萄胎在清宫术自然消失，但是病变持续或者进展为恶性病变时需要行化疗：

表 2. 化疗表 

持续妊娠滋养细胞疾病的子宫切除疗法

子宫切除对于持续 GTD 而言并非常规治疗方案，美国的两项小规模研究显示葡萄胎患者行子宫切除术后仍需化疗的机率为 3-10%，因此子宫切除术后仍然需要密切随访；考虑行子宫切除术时，应对患者行胸部、腹部及盆腔 CT 检查以及盆腔 MRI 检查进行肿瘤分期，否则已发生远处转移者，全子宫切除是禁忌症。

葡萄胎的预防性化疗

预防性化疗不是常规的治疗方案，4 项前瞻性随机试验表明葡萄胎术后患者予以预防性化疗可以降低葡萄胎相关的滋养细胞疾病的风险（例如持续性葡萄胎，侵袭性葡萄胎及绒毛膜癌），然而，预防性化疗的患者仍然需要定期随访，而且治疗后复发的患者将需要更多疗程的化疗。

葡萄胎避孕

随访期间应避免受孕，因为合并妊娠会干扰对病情的判断，建议使用工具避孕，肿瘤 hCG 转阴后可以使用口服避孕药或者宫内节育器避孕，宫内节育器仅适用于肿瘤 hCG 转阴者和恢复正常月经周期者，以免引起子宫穿孔 ；激素避孕法：若在诊断 GTD 以前已经服用避孕药物，患者可继续使用药物避孕。

葡萄胎后的妊娠建议

所有患者应该严格避孕直至随访结束，患者再次妊娠后应该于孕早期及孕中期行超声检查排除有无胚胎征象，不论妊娠结局如何（TOP 或者流产等），都应在 6-8 周监测肿瘤 hCG。葡萄胎患者的再次妊娠机率与普通人群相当，再次发生葡萄胎妊娠的机率为 1/70，约 70% 的患者再次妊娠至足月分娩，其中 0.4%-2.5% 的新生儿存在生殖道畸形，数据与普通人群无异，孕早期的自然流产为 15%，2-8% 早产，极少数发生死产和异位妊娠。

葡萄胎后随访期间的怀孕指南

若患者在随访期间怀孕可以在严密监测下继续妊娠：Tuncer  教授回顾性研究了肿瘤 hCG 转阴后的 6 个月内 44 位患者再次怀孕，75% 的患者顺利分娩，10 例发生自燃流产，无患者发生持续性葡萄胎或者复发性 GTD，新生儿未见胎儿畸形。患者孕早期及孕中期应该接受超声检查排除葡萄胎征象。

葡萄胎合并妊娠

发病率 1/22000-1/100000，罹患妊娠并发症的风险较高，活产的机率为 40%（大部分妊娠结局为早产或者早产死胎 ）。我们建议若孕妇要求妊娠而且妊娠风险较低时，葡萄胎组织消失以后允许继续妊娠。

妊娠滋养细胞肿瘤的诊断 以下列表经国际妇产科协会认证（FIGO2009 年 9 月 ）

建议对 GTN 患者行化疗，妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准：

1. 连续四次测量 hCG 持平持续 3 周以上（即第 1/7/14/21 天）；

2. 肿瘤 hCG 连续两周以上监测持续增高（即第 1/7/14/天）；

3. 组织病理学提示存在绒毛膜癌；其他因素也纳入参考标准，例如发生脑、肝、肾脏或者胃肠道转移，肺部转移病灶大于 2 厘米或者清宫术后四周后血清肿瘤 hCG 仍大于 20000IU/L ，在评估 hCG 变化时应该排除新发妊娠的可能。

妊娠滋养细胞肿瘤的分期

所有 GTN 患者都应接受以下检查：检验项目：肿瘤 hCG、血常规、尿常规、电解质、甲功、凝血功能、乙肝表面抗原、出血严重者行血型交叉配血；

检查项目：胸片、盆腔超声（首选经阴道彩超）、若存在肺转移或者体检发现异常，行腹部及盆腔 CT 检查，头颅 MRI；EP/EMA 化疗或者高剂量甲氨蝶呤治疗患者的肌酐清除率，对于复发性 GTN 患者应该进行完整的肿瘤分期，包括以上所有的检验检查项目并行腰椎穿刺监测脑脊液 hCG 以排除隐匿性中枢转移。

妊娠滋养细胞肿瘤的风险评估

若随访病人需要化疗，风险评估应该按照 FIGO 2000 标准执行，总分低于 6 分者为低风险人群，大于或等于 7 分者为高危人群。

表 3. 妊娠滋养细胞肿瘤风险评估表 

妊娠滋养细胞肿瘤的化疗

肌注甲氨蝶呤方案，此方案副作用好，每两周化疗一次，可在门诊治疗，此方案持续至hCG转阴并行3周期巩固化疗方案（即转阴后继续治疗6周）,1/3-4患者对此方案耐药，需要增加EMA-CO或者放线菌素行联合化疗，极少数患者对甲氨蝶呤耐药需要更换其他药物；评分高风险者或者复发患者应该由MDM医师讨论制定下一步方案。

所有 GTN 患者应该在随访期间定期监测 HCG, 由于治疗方案取决于 hCG 的水平，因此每位患者必须定期连续检测血 hCG，化疗后建议复查肿瘤大小，可行经阴道彩超、CT、MRI 检查, 若化疗后出现 hCG 异常，首先排除新发妊娠，立即复查血 hCG，转诊肿瘤科。

表 4. 化疗后随访时间表 

5年后复发率为1/1700，因此随访至5年即可。

化疗后建议

1. 复发风险： 一项针对 1700 名患者的大规模调查显示，共 60 人复发，其中低风险者 35 人（58%），高风险者 25 人（42%）。平均复发时间为 4 个月，73% 的患者于化疗 1 年内复发，2 年内复发率为 85%，仅 1 人于化疗 5 年后复发。

2. 避孕  化疗后可采用任何避孕方案，化疗后至少间隔 6 周再考虑置入宫内节育器。口服避孕药建议于化疗结束后至少间隔 1 年，既避免新发妊娠对疾病预后的判断又降低了异常妊娠的机率。

3. 激素替代疗法  适用于 hCG 正常，无复发风险且围绝经期症状明显者。

4. 第二肿瘤  甲氨蝶呤联合叶酸药物治疗并不增加致畸风险，EMA-CO  治疗后的风险与普通人群相比为 1.5 倍，髓性白血病是最常见的继发性恶性肿瘤，其次为乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤。

表 5. 复发风险表 

妊娠滋养细胞肿瘤化疗后妊娠

1. 怀孕，83% 的患者至少活产 1 次，单药化疗方案和联合化疗方案的妊娠机率无统计学差异，化疗会导致小部分患者提前进入绝经期（2-3 年）。

2. 化疗后妊娠建议及结局  建议化疗结束后至少严格避孕 1 年，再次妊娠发生葡萄胎的机率为 1/70（1-2%），大部分研究显示，总体而言，化疗后患者的生育能力与常人无异，70% 患者足月分娩，2.5% 新生儿存在先天畸形，以上数据与正常人群无明显差异。

3. 若化疗完成后 12 月内发生妊娠  并无指证要求终止妊娠，应告知孕妇此次妊娠发生自然流产、死胎及再次葡萄胎妊娠的风险较高。

4. 背景  化疗完成后<12>12 月再次妊娠的结局无统计学差异，化疗完成后 6 月内再次妊娠的不良妊娠结局发生率高于 12 月后妊娠（分别为 37.5% ， 10.5%）。

妊娠滋养细胞肿瘤的预后

1.  低风险组：治愈率几乎为 100%；MTX 单药治疗或者用其他二线化疗药物；

2. 高风险组  生存率各异，与肿瘤大小及脏器转移相关；总体治愈率为 85%。